「補充魚油提高一般人群心房顫動和中風風險」的結論是錯誤的！

日前BMJ Medicine刊出一篇根據英國生物樣本庫（UK Biobank）的大型資料庫之次級分析論文（Chen等人）[1]，經國內外媒體以聳動標題報導：「健康者服用反增中風風險（東森）」、「健康者吃魚油反提高患病風險（聯合）」、「吃魚油護心是錯的？英國研究：增心臟病與中風風險（中時）」、「魚油別吃太多！歐美文獻心房顫動發生率增（三立）」後，造成許多病人就醫時質疑醫師的建議，甚至停止原來有明顯助益的治療。

雖然觀察性研究對於產生假設有一定的價值，但對於像魚油與心房顫動風險增加之間這種複雜的健康結果，可能會誤導因果關係 [2]，媒體對此類關聯的誇大解讀可能會引發公眾恐慌並造成飲食選擇的混亂。以下幾點說明了為何該研究對於「補充魚油提高一般人群心房顫動和中風風險」的推論是錯誤的 [3]：

1. 觀察性研究無法證明因果關係：與隨機對照試驗不同，觀察性研究無法控制所有影響結果的變量。預先存在的健康狀況、藥物、生活方式等因素可能會混淆結果，統計調整有其局限。
2. 自我報告的飲食數據存在偏差：參與者可能記錯或誤報魚油攝入量。此外，自我報告缺乏關於魚油類型和品質的詳細信息，這可能會顯著影響健康效果。
3. 倒置因果關係：存在既有健康問題的人更有可能開始服用魚油，導致觀察到的關聯可能反映的是患有早期心血管疾病的人更可能服用魚油，而不是相反。以「使用A藥物」和「Z病風險增高」的相關性為例，藥物A用在B1到B5的五種病，B病又有C飲食特徵、D生活形態、E共患的疾病…，我們就分不出是A、B、C、D、或E和Z有直接的關係；又，吃藥物A的人可能F倍於常人去看醫生、G倍於常人被檢查出Z病，這時吃藥物A反而變成提高（早）診治Z病的有利因素 [2]。

針對臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的預防，最新的臨床試驗結果顯示：相較於混合EPA和DHA的魚油，純EPA更適合作為他汀類藥物治療的補充。原因在於EPA不會像DHA一樣導致低密度脂蛋白膽固醇（LDL）反彈。JELIS和REDUCE-IT這兩項大型臨床試驗都證實，較高劑量的純EPA能有效降低心血管疾病風險。而多項混合EPA和DHA的魚油大型臨床試驗（如GESSI-HF、VITAL、ASCEND、OMEMI、STRENGTH），結果顯示，無論是低劑量、中劑量還是高劑量都未顯著改善臨床ASCVD的預後。

然而，最近的薈萃分析有証據顯示，針對ASCVD患者補充高劑量的Omega-3脂肪酸時，發現心房顫動(AF)的罹患風險確可能有上升的現象 [4]，但具體機制目前尚不清楚。有研究學者試圖藉由細胞實驗中的心臟電氣生理學變化來解釋，發現在心房心肌細胞中，高劑量DHA可能比EPA更容易讓感受機械壓力的PIEZO1/2通道打開，允許更多的鈣離子進入細胞，導致細胞內鈣離子濃度呈現超載 (overload) 狀態，進而延長心肌細胞的動作電位，從而觸發AF [5]，而EPA每日高達四克時，或許也會有類似的效應，從而解釋了STRENGTH試驗中 (EPA2g+DHA2g) 與REDUCE-IT試驗 (純EPA, 4g) 中所觀察到AF風險的提高，但使用1.8g 純EPA的JELIS試驗中，並沒有AF風險增加的報告。

不過Chen等人使用英國生物樣本庫缺乏魚油劑量和配方的重要資訊，但我們可以合理推測其資料中大多數應為健康個體，使用的也應是低劑量混合omega-3補充品，雖然不見得會對臨床ASCVD有顯著益處，但是要歸因AF風險也並不符合實証和常理。

結論：單憑觀察性研究的結果就得出「魚油增加心房顫動和中風風險」的結論是不合理的。未來的研究應採用客觀的魚油攝入量測量方法，探索配方、劑量和反應關係，並利用設計良好的隨機對照試驗來明確了解魚油對心血管疾病風險的影響。

參考文獻：

1. Chen G, Qian Z, Zhang J, et al. Regular use of fish oil supplements and course of cardiovascular diseases: prospective cohort study. BMJ Medicine 2024;3(1):e000451. doi: 10.1136/bmjmed-2022-000451
2. 健保資料庫發表「A may be associated with the risk of Z」論文的看法
3. 「強烈的相關性」成為「致命的假科學」
4. Huh JH, Jo SH. Omega-3 fatty acids and atrial fibrillation. Korean J Intern Med. 2023;38(3):282-289. doi:10.3904/kjim.2022.266
5. Fatkin D, Cox CD, Martinac B. Fishing for Links Between Omega-3 Fatty Acids and Atrial Fibrillation. Circulation. 2022;145(14):1037-1039.

作者：朱志生¹、蘇冠賓²

¹高雄市立大同醫院 (高醫大經營) 心臟血管內科內科部主任

² 台中中國醫藥大學醫學院 精神醫學及神經科學教授

Posted on 2024-08-26Share this：